„Pagrindinis dalykas visam gyvenimui yra mirtis“: interviu su epigenetiku Sergejumi Kiseliovu
įvairenybės / / August 01, 2021
Apie peles, gyvenimo pratęsimą ir aplinkos poveikį mūsų genomui ir žmonijos ateičiai.
Sergejus Kiseliovas - biologijos mokslų daktaras, profesorius ir Bendrosios genetikos instituto Epigenetikos laboratorijos vadovas, pavadintas N. IR. Vavilovo Rusijos mokslų akademija. Savo viešose paskaitose jis kalba apie genus, kamienines ląsteles, epigenetinio paveldėjimo mechanizmus ir ateities biomediciną.
„Lifehacker“ kalbėjosi su Sergejumi ir sužinojo, kaip aplinka veikia mus ir mūsų genomą. Taip pat sužinojome, kokį biologinį amžių mums priskiria gamta, ką tai reiškia žmonijai ir ar galime prognozuoti savo ateitį epigenetikos pagalba.
Sergejus Kiselevas
Epigenetikas, biologijos mokslų daktaras.
Apie epigenetiką ir jos poveikį mums
- Kas yra genetika?
Iš pradžių genetika buvo Gregoro Mendelio žirnių auginimas XIX a. Jis studijavo sėklas ir bandė suprasti, kaip paveldimumas veikia, pavyzdžiui, jų spalvą ar raukšlėjimąsi.
Be to, mokslininkai pradėjo ne tik žiūrėti į šiuos žirnius iš išorės, bet ir lipo į vidų. Ir paaiškėjo, kad to ar kito požymio paveldėjimas ir pasireiškimas yra susijęs su ląstelės branduoliu, ypač su chromosomomis. Tada mes pažvelgėme dar giliau į chromosomos vidų ir pamatėme, kad joje yra ilga dezoksiribonukleino rūgšties molekulė - DNR.
Tada mes manėme (ir vėliau įrodėme), kad genetinę informaciją neša DNR molekulė. Ir tada jie suprato, kad genai yra užkoduoti šioje DNR molekulėje tam tikro teksto pavidalu, kurie yra informaciniai paveldimi vienetai. Mes sužinojome, iš ko jie pagaminti ir kaip jie gali koduoti skirtingus baltymus.
Tada gimė šis mokslas. Tai yra, genetika yra tam tikrų savybių paveldėjimas iš eilės kartų.
— Kas yra epigenetika? Ir kaip mes priėjome prie išvados, kad vien tik genetikos nepakanka, kad suprastume gamtos struktūrą?
Mes įlipome į ląstelės vidų ir supratome, kad genai yra susiję su DNR molekule, kuri, kaip chromosomų dalis, patenka į dalijančias ląsteles ir yra paveldima. Bet juk žmogus taip pat atsiranda tik iš vienos ląstelės, kurioje yra 46 chromosomos.
Zigota pradeda dalintis, o po devynių mėnesių staiga atsiranda visas žmogus, kuriame yra tos pačios chromosomos. Be to, jų yra kiekvienoje ląstelėje, kurių suaugusio žmogaus organizme yra apie 10.14. Ir šios chromosomos turi tuos pačius genus, kurie buvo pradinėje ląstelėje.
Tai yra, pradinė ląstelė - zigota - turėjo tam tikrą išvaizdą, sugebėjo padalyti į dvi ląsteles, tada darė tai dar porą kartų, o tada jos išvaizda pasikeitė. Suaugęs yra daugialąstis organizmas, sudarytas iš daugybės ląstelių. Pastarosios yra suskirstytos į bendruomenes, kurias mes vadiname audiniais. Ir jie, savo ruožtu, sudaro organus, kurių kiekvienas turi tam tikrų funkcijų rinkinį.
Šių bendruomenių ląstelės taip pat yra skirtingos ir atlieka skirtingas užduotis. Pavyzdžiui, kraujo ląstelės iš esmės skiriasi nuo plaukų, odos ar kepenų ląstelių. Ir jie nuolat dalijasi - pavyzdžiui, dėl agresyvios aplinkos įtakos arba dėl to, kad organizmui tiesiog reikia audinių atnaujinimo. Pavyzdžiui, per visą savo gyvenimą netenkame 300 kg epidermio - oda tiesiog nusilupo.
Remonto metu žarnyno ląstelės ir toliau lieka žarnyno ląstelės. O odos ląstelės yra odos ląstelės.
Ląstelės, sudarančios plaukų folikulą ir sukeliančios plaukų augimą, staiga netampa kraujuojančia galvos žaizda. Ląstelė negali išprotėti ir pasakyti: „Aš dabar kraujas“.
Tačiau genetinė informacija juose vis dar yra tokia pati kaip ir pradinėje ląstelėje - zigotoje. Tai yra, jie visi yra genetiškai identiški, tačiau atrodo skirtingai ir atlieka skirtingas funkcijas. Ir ši jų įvairovė taip pat paveldima suaugusio žmogaus organizme.
Būtent toks paveldėjimas, supragenetinis, viršijantis genetiką ar už jos ribų, buvo vadinamas epigenetika. Priešdėlis „epi“ reiškia „išorėje, aukščiau, daugiau“.
- Kaip atrodo epigenetiniai mechanizmai?
Yra įvairių tipų epigenetiniai mechanizmai - kalbėsiu apie du pagrindinius. Tačiau yra ir kitų, ne mažiau svarbių.
Pirmasis yra chromosomų pakavimo paveldėjimo standartas ląstelių dalijimosi metu.
Tai leidžia skaityti tam tikrus genetinio teksto fragmentus, susidedančius iš nukleotidų sekų, užkoduotų keturiomis raidėmis. Ir kiekvienoje ląstelėje yra dviejų metrų DNR grandinė, susidedanti iš šių raidžių. Tačiau problema ta, kad ją sunku valdyti.
Paimkite paprastą dviejų metrų ploną siūlą, suglamžytą į tam tikrą struktūrą. Vargu ar išsiaiškinsime, kur yra fragmentas. Galite tai išspręsti taip: susukite siūlą ant ritinių ir padėkite juos vienas ant kito ertmėse. Taigi šis ilgas siūlas taps kompaktiškas, ir mes gana aiškiai žinosime, kuris jo fragmentas yra ant kokios ritės.
Tai yra genetinio teksto įpakavimo į chromosomas principas.
Ir jei mums reikia gauti prieigą prie norimo genetinio teksto, mes galime tik šiek tiek atsukti ritę. Pats siūlas nesikeičia. Tačiau jis yra suvyniotas ir klojamas taip, kad specializuotoms ląstelėms būtų suteikta prieiga prie tam tikros genetinės informacijos, paprastai esančios ritės paviršiuje.
Jei ląstelė atlieka kraujo funkciją, tada sriegio ir ritinių klojimas bus tas pats. Ir, pavyzdžiui, kepenų ląstelėms, kurios atlieka visiškai kitokią funkciją, stilius pasikeis. Ir visa tai bus paveldima daugybėje ląstelių dalijimosi.
Kitas gerai ištirtas epigenetinis mechanizmas, apie kurį daugiausiai kalbama, yra DNR metilinimas. Kaip jau sakiau, DNR yra ilga, maždaug dviejų metrų ilgio polimerų seka, kurioje keturi nukleotidai kartojasi įvairiais deriniais. Skirtinga jų seka lemia geną, galintį užkoduoti tam tikrą baltymą.
Tai prasmingas genetinio teksto fragmentas. Ir iš daugelio genų darbo susidaro ląstelės funkcija. Pavyzdžiui, galite pasiimti vilnonį siūlą - iš jo žvilgčioja daug plaukų. Ir būtent šiose vietose yra metilo grupės. Išsikišusi metilo grupė neleidžia prisijungti sintezės fermentams, todėl ši DNR sritis taip pat tampa mažiau įskaitoma.
Paimkime frazę „jūs negalite pasigailėti, kad įvykdytumėte“. Turime tris žodžius - ir priklausomai nuo kablelių išdėstymo tarp jų, reikšmė pasikeis. Tas pats ir su genetiniu tekstu, tik vietoj žodžių - genų. Ir vienas iš būdų suprasti jų reikšmę yra tam tikru būdu suvynioti juos ant ritės arba sudėti metilo grupes į tinkamas vietas. Pvz., Jei „vykdyti“ yra kilpų viduje, o „pardon“ - lauke, ląstelė galės naudoti tik „pasigailėk“ reikšmę.
Ir jei siūlas suvyniojamas skirtingai, o viršuje yra žodis „vykdyti“, tada bus vykdoma. Ląstelė perskaitys šią informaciją ir sunaikins save.
Ląstelė turi tokias savęs naikinimo programas, ir jos yra nepaprastai svarbios gyvenimui.
Taip pat yra nemažai epigenetinių mechanizmų, tačiau jų bendroji reikšmė yra skyrybos ženklų išdėstymas, norint teisingai perskaityti genetinį tekstą. Tai yra, DNR seka, pats genetinis tekstas išlieka tas pats. Tačiau DNR atsiras papildomų cheminių modifikacijų, kurios sukuria sintaksės ženklą nekeičiant nukleotidų. Pastaroji tiesiog turės šiek tiek kitokią metilo grupę, kuri dėl susidariusios geometrijos iškris į sriegio šoną.
Dėl to atsiranda skyrybos ženklas: „Tau negali būti įvykdyta mirties bausmė (mes mikčiojame, nes čia yra metilo grupė) pasigailėti“. Taigi atsirado dar viena to paties genetinio teksto prasmė.
Esmė tokia. Epigenetinis paveldėjimas yra paveldėjimo rūšis, nesusijusi su genetinio teksto seka.
- Kalbant grubiai, ar epigenetika yra antstatas, o ne genetika?
Tai tikrai nėra antstatas. Genetika yra tvirtas pagrindas, nes organizmo DNR nesikeičia. Bet ląstelė negali egzistuoti kaip akmuo. Gyvenimas turi prisitaikyti prie savo aplinkos. Todėl epigenetika yra sąsaja tarp standaus ir nedviprasmiško genetinio kodo (genomo) ir išorinės aplinkos.
Tai leidžia nepakitusiam paveldėtam genomui prisitaikyti prie išorinės aplinkos. Be to, pastaroji yra ne tik tai, kas supa mūsų kūną, bet ir kiekviena kaimyninė ląstelė kitai mūsų mąstai.
- Ar yra epigenetinės įtakos gamtoje pavyzdys? Kaip tai atrodo praktikoje?
Yra pelių eilė - agouti. Jiems būdinga šviesiai rausvai rausva kailio spalva. Be to, šie gyvūnai yra labai nelaimingi: nuo gimimo jie pradeda sirgti cukriniu diabetu, padidėja nutukimo rizika, anksti išsivysto vėžys ir jie ilgai negyvena. Taip yra dėl to, kad tam tikras genetinis elementas buvo įtrauktas į agouti geno sritį ir sukūrė tokį fenotipą.
2000 -ųjų pradžioje amerikiečių mokslininkas Randy Girtl atliko įdomų šios pelių linijos eksperimentą. Jis pradėjo juos šerti augaliniu maistu, kuriame gausu metilo grupių, tai yra folio rūgšties ir B grupės vitaminų.
Dėl to pelių palikuonys, augę laikydamiesi dietos, kurioje gausu tam tikrų vitaminų, kailis tapo baltas. Ir jų svoris normalizavosi, jie nustojo sirgti diabetu ir anksti mirė nuo vėžio.
Ir koks buvo jų atsigavimas? Faktas, kad įvyko agouti geno hipermetilinimas, dėl kurio jų tėvai turėjo neigiamą fenotipą. Paaiškėjo, kad tai galima išspręsti pakeitus išorinę aplinką.
Ir jei būsimi palikuonys bus palaikomi pagal tą pačią dietą, tada jie liks tokie patys balti, laimingi ir sveiki.
Kaip sakė Randy Girtle, tai pavyzdys, kad mūsų genai nėra likimas ir mes galime juos kažkaip kontroliuoti. Bet kiek vis dar yra didelis klausimas. Ypač kai kalbama apie žmogų.
- Ar yra tokios epigenetinės aplinkos įtakos žmogui pavyzdžių?
Vienas garsiausių pavyzdžių-badas Olandijoje 1944–1945 m. Tai buvo paskutinės fašistinės okupacijos dienos. Tada Vokietija mėnesiui nutraukė visus maisto pristatymo maršrutus, o dešimtys tūkstančių olandų mirė iš bado. Tačiau gyvenimas tęsėsi - kai kurie žmonės tuo laikotarpiu vis dar buvo pastoję.
Ir jie visi kentėjo nuo nutukimo, turėjo polinkį į nutukimą, diabetą ir sutrumpino gyvenimo trukmę. Jie turėjo labai panašias epigenetines modifikacijas. Tai yra, jų genų darbui įtakos turėjo išorinės sąlygos, būtent tas trumpalaikis tėvų badas.
- Kokie kiti išoriniai veiksniai gali taip paveikti mūsų epigenomą?
Taip, viskas turi įtakos: suvalgytas duonos gabalėlis arba apelsino riekelė, rūkyta cigaretė ir vynas. Kitas dalykas - kaip.
Su pelėmis viskas paprasta. Ypač kai žinomos jų mutacijos. Žmones mokytis daug sunkiau, o tyrimų duomenys mažiau patikimi. Tačiau vis dar yra keletas koreliacijos tyrimų.
Pavyzdžiui, buvo atliktas tyrimas, kurio metu buvo tiriamas DNR metilinimas 40 Holokausto aukų anūkų. Ir mokslininkai savo genetiniame kode nustatė skirtingas sritis, kurios koreliuoja su genais, atsakingomis už stresines sąlygas.
Bet vėlgi, tai koreliacija labai mažame mėginyje, o ne kontroliuojamas eksperimentas, kai mes ką nors padarėme ir gavome tam tikrų rezultatų. Tačiau tai dar kartą parodo: viskas, kas su mumis vyksta, daro mums įtaką.
Ir jei rūpinatės savimi, ypač kai esate jaunas, galite sumažinti neigiamą išorinės aplinkos poveikį.
Kai kūnas pradeda blėsti, jis pasirodo blogiau. Nors yra vienas leidinys, kuriame sakoma, kad galbūt šiuo atveju galime ką nors padaryti.
- Ar žmogaus gyvenimo būdo pasikeitimas paveiks jį ir jo palikuonis?
Taip, ir tam yra daug įrodymų. Tai mes visi. Tai, kad mūsų yra septyni milijardai, yra įrodymas. Pavyzdžiui, žmonių gyvenimo trukmė ir jų skaičius per pastaruosius 40 metų padidėjo 50% dėl to, kad apskritai maistas tapo labiau prieinamas. Tai yra epigenetiniai veiksniai.
- Anksčiau minėjote neigiamas Holokausto ir bado Nyderlanduose pasekmes. Ir kas daro teigiamą poveikį epigenomui? Standartinis patarimas yra subalansuoti mitybą, mesti alkoholį ir pan.? O gal yra dar kas nors?
Aš nežinau. Ką reiškia mitybos disbalansas? Kas sugalvojo subalansuotą mitybą? Tai, kas dabar vaidina neigiamą vaidmenį epigenetikoje, yra perteklinė mityba. Mes persivalgome ir storai. Tokiu atveju į šiukšliadėžę išmetame 50% maisto. Tai didelė problema. O mitybos pusiausvyra yra grynai prekybos bruožas. Tai komercinė antis.
Gyvenimo pratęsimas, terapija ir žmonijos ateitis
- Ar galime naudoti epigenetiką, kad nuspėtume žmogaus ateitį?
Mes negalime kalbėti apie ateitį, nes nežinome ir dabarties. Ir prognozuoti yra tas pats, kas spėlioti ant vandens. Net ne ant kavos tirščių.
Kiekvienas turi savo epigenetiką. Bet jei mes kalbame, pavyzdžiui, apie gyvenimo trukmę, tada yra bendrų modelių. Pabrėžiu - šiandien. Nes iš pradžių manėme, kad paveldimi bruožai yra palaidoti žirniuose, paskui - chromosomose, o pabaigoje - DNR. Paaiškėjo, kad juk tikrai ne DNR, o greičiau chromosomos. Ir dabar mes net pradedame sakyti, kad daugialąsčio organizmo lygiu, atsižvelgiant į epigenetiką, ženklai jau palaidoti žirnyje.
Žinios nuolat atnaujinamos.
Šiandien yra toks dalykas kaip epigenetinis laikrodis. Tai yra, mes apskaičiavome vidutinį žmogaus biologinį amžių. Bet jie tai padarė už mus šiandien, sekdami šiuolaikinių žmonių pavyzdžiu.
Jei paimsime vakarykštį žmogų - tą, kuris gyveno prieš 100–200 metų - jam šis epigenetinis laikrodis gali pasirodyti visiškai kitoks. Bet mes nežinome, kurie, nes šių žmonių nebėra. Taigi tai nėra universalus dalykas, ir šių laikrodžių pagalba mes negalime apskaičiuoti, koks bus ateities žmogus.
Tokie nuspėjami dalykai yra įdomūs, linksmi ir, žinoma, būtini, nes šiandien jie duoda įrankį rankoje - svirtį, kaip Archimedas. Tačiau atramos taško dar nėra. O dabar svirtimi kapojame į kairę ir į dešinę, bandydami suprasti, ko iš viso to galima pasimokyti.
- Kokia žmogaus gyvenimo trukmė pagal DNR metilinimą? Ir ką tai reiškia mums?
Mums tai reiškia tik tai, kad maksimalus biologinis amžius, kurį gamta mums suteikė šiandien, yra apie 40 metų. O tikrasis amžius, kuris yra produktyvus gamtai, yra dar mažesnis. Kodėl taip? Nes svarbiausia gyvenime yra mirtis. Jei organizmas neatlaisvina vietos, teritorijos ir maisto zonos naujam genetiniam variantui, anksčiau ar vėliau tai sukels rūšies išsigimimą.
Ir mes, visuomenė, kišamės į šiuos natūralius mechanizmus.
Ir dabar gavę tokius duomenis, po poros kartų galėsime atlikti naują tyrimą. Ir tikrai pamatysime, kad mūsų biologinis amžius išaugs nuo 40 iki 50 ar net 60 metų. Nes mes patys kuriame naujas epigenetines sąlygas - kaip tai padarė Randy Girtl su pelėmis. Mūsų kailis balina.
Bet jūs vis tiek turite suprasti, kad yra grynai fiziologiniai apribojimai. Mūsų ląstelės užpildytos šiukšlėmis. Ir per gyvenimą genome kaupiasi ne tik epigenetiniai, bet ir genetiniai pokyčiai, dėl kurių su amžiumi prasideda ligos.
Todėl pats laikas įvesti tokį svarbų parametrą kaip vidutinė sveiko gyvenimo trukmė. Nes nesveika gali būti ilga. Kai kuriems tai prasideda gana anksti, tačiau vartojant narkotikus šie žmonės gali gyventi iki 80 metų.
- Kai kurie rūkaliai gyvena 100 metų, o sveiką gyvenimo būdą vedantys žmonės gali mirti sulaukę 30 metų arba sunkiai susirgti. Ar tai tik loterija, ar visa tai susiję su genetika ar epigenetika?
Tikriausiai esate girdėję pokštą, kad girtuokliams visada pasiseka. Jie gali nukristi net nuo dvidešimto aukšto ir nesulūžti. Žinoma, tai gali būti. Bet apie šį atvejį sužinome tik iš tų girtų, kurie išgyveno. Dauguma nukrenta. Taip yra ir su rūkymu.
Iš tiesų yra žmonių, kurie dėl cukraus vartojimo labiau linkę sirgti, pavyzdžiui, diabetu. Mano draugė yra mokytoja 90 metų, ji šaukštą valgo cukrų, o kraujo tyrimai normalūs. Tačiau nusprendžiau atsisakyti saldumynų, nes cukraus kiekis kraujyje pradėjo didėti.
Kiekvienas individas yra skirtingas. Būtent tam reikalinga genetika - tvirtas pagrindas, kuris visą gyvenimą tęsiasi DNR pavidalu. Ir epigenetika, leidžianti šiam labai paprastam genetiniam pagrindui prisitaikyti prie savo aplinkos.
Kai kuriems šis genetinis pagrindas yra toks, kad iš pradžių jie yra užprogramuoti būti jautresni kažkam. Kiti yra stabilesni. Gali būti, kad epigenetika turi kažką bendro su tuo.
- Ar epigenetika gali mums padėti kurti narkotikus? Pavyzdžiui, nuo depresijos ar alkoholizmo?
Tikrai nesuprantu kaip. Buvo įvykis, kuris palietė šimtus tūkstančių žmonių. Jie paėmė kelias dešimtis tūkstančių žmonių, išanalizavo ir nustatė, kad po to, esant tam tikrai matematinei tikimybei, jie turi kažką, ko neturi.
Tai tik statistika. Šiandienos tyrimai nėra juodai balti.
Taip, randame įdomių dalykų. Pavyzdžiui, mes turime padidėjusias metilo grupes, išsibarsčiusius visame genome. Tai kas? Juk nekalbame apie pelę, kurios vienintelį probleminį geną žinome iš anksto.
Todėl šiandien negalime kalbėti apie priemonės, skirtos tiksliniam poveikiui epigenetikai, sukūrimą. Nes ji yra dar įvairesnė nei genetika. Tačiau, siekiant paveikti patologinius procesus, pavyzdžiui, naviko procesus, šiuo metu tiriama nemažai terapinių vaistų, turinčių įtakos epigenetikai.
- Ar yra kokių nors epigenetinių pasiekimų, kurie jau naudojami praktikoje?
Mes galime paimti jūsų kūno ląsteles, tokias kaip oda ar kraujas, ir padaryti iš jų zigotos ląstelę. Ir iš to paimk save. Ir tada yra gyvūnų klonavimas - juk tai epigenetikos pokytis su nepakitusi genetika.
- Ką galite patarti „Lifehacker“ skaitytojams kaip epigenetikui?
Gyvenk savo malonumui. Jums patinka valgyti tik daržoves - valgykite tik jas. Jei norite mėsos, valgykite ją. Svarbiausia, kad tai ramina ir suteikia vilties, kad viską darai teisingai. Reikia gyventi harmonijoje su savimi. O tai reiškia, kad reikia turėti savo individualų epigenetinį pasaulį ir jį gerai valdyti.
Taip pat skaitykite🧐
- „Aš galiu nuimti karštus puodus nuo viryklės, o žiemą mano rankos neužšąla“: interviu su kiborgu Konstantinu Deblikovu
- „Kiekvienas iš mūsų turi apie šimtą sulaužytų genų“: interviu su bioinformatiku Michailu Gelfandu
- „Mes buvome ypatingi ilgai prieš beždžionės nusileidimą“: Interviu su neurologu Nikolajumi Kukuškinu
- „Nebijok maisto“: interviu su alergologe imunologe Olga Zhogoleva
Mokslininkai įvardijo būdingus koronaviruso delta padermės simptomus. Jie skiriasi nuo įprasto COVID-19
Autoritetingas mokslinis žurnalas „Nature“ rašė apie „Sputnik V“ saugumą ir veiksmingumą.
Mokslininkai parodė apsauginės kaukės, galinčios išbandyti koronavirusą, prototipą